메디칼타임즈=최선 기자항아밀로이드 기반의 치매 신약 솔라네주맙이 결국 임상 3상에 실패하며 개발에 종지부를 찍었다.성공적인 임상 결과를 내놓은 레카네맙, 도나네맙과 동일한 기전이었다는 점에서 같은 계열 약제라도 성분, 작용 범위마다 성패가 다를 수 있다는 교훈을 남긴 셈.전세계적으로 아밀로이드 축적을 막는 기전의 후보 물질 파이프라인이 30여개가 가동 중인 상황에서 이번 실패로 해당 약제에 대한 낙관론 보다는 신중론이 힘을 얻을 전망이다.자료사진미국 브리검 여성병원 알츠하이머연구센터 레이사 스펠링 등 연구진이 진행한 무증상(preclinical) 알츠하이머병 환자에 대한 솔라네주맙 투약 임상 결과가 국제학술지 NEJM에 17일 게재됐다(DOI: 10.1056/NEJ Moa2305032).릴리사가 개발 중인 솔라네주맙은 신경 세포 파괴의 주 원인으로 지목되는 아밀로이드 단백질을 표적으로 하는 항체 신약이다.앞서 상용화된 아두카누맙, 레카네맙에 이어 도나네맙도 아밀로이드 축적을 저해하는 기전으로 임상적 지표 개선 효과를 확인했지만 솔라네주맙은 그렇지 못했다.연구진은 단분자 아밀로이드를 표적으로 하는 솔라네주맙을 인지 저하 증상이 나타나기 전 극초기 환자를 대상으로 투약해 예방 효과가 있는지 확인하는 임상을 기획했다.참여자들은 65세에서 85세 임상 치매 등급 점수가 0점(인지 장애 없음 0점, 중증 치매 3점)이고 최소 정신 상태 검사 점수가 25점 이상(0~30점, 낮은 점수는 인지 저하를 나타냄), PET 촬영에서 높아진 뇌 아밀로이드 수치의 환자를 참여자로 등록했다.참가자들은 무작위로 1:1 비율로 배정돼 4주마다 최대 1600mg의 솔라네주맙(n=578) 또는 위약(n=591)을 투여받고 240주의 기간 동안 전임상 알츠하이머 인지 종합 점수(PACC)의 변화를 측정했다.분석 결과 240주에서 PACC 점수의 평균 변화는 솔라네주맙 투약군이 -1.43, 위약군이 -1.13으로 통계적 유의성 달성에 실패했다.뇌 PET 촬영을 통한 평균 아밀로이드 수치는 솔라네주맙 군이 11.6 센티로이드, 위약군이 19.3 센티로이드 증가했다.부종을 동반한 아밀로이드 관련 영상 이상(ARIA)은 각 그룹의 1% 미만에서 발생했으며, 소출혈 등을 동반한 ARIA는 솔라네주맙 군의 29.2%, 위약군의 32.8%에서 발생했다.연구진은 "뇌 아밀로이드 수치가 상승한 무증상 알츠하이머병 환자들에 단분자 아밀로이드를 표적으로 하는 솔라네주맙을 투약한 후 240주 동안 위약과 비교한 결과 인지 감소 지연이 나타나지 않았다"고 결론내렸다.릴리사는 이번 임상 결과를 바탕으로 10년간 지속했던 솔라네주맙 개발을 포기하기로 결정했다.

메디칼타임즈=최선 기자레카네맙이 미국 FDA로부터 두번째 치매 신약으로 승인받은지 불과 11일만에 도나네맙의 임상 3상 데이터가 공개되면서 벌써부터 치매 신약 간 경쟁 구도가 형성되고 있다.레카네맙과 도나네맙이 아밀로이드 베타(Aβ) 축적을 저해하는 같은 기전의 항체신약이라는 점, 비슷한 평가 척도의 사용 및 같은 기간인 18개월간 인지 기능 변화를 살폈다는 점에서 동일선상의 비교가 불가피해진 것.도나네맵의 경우 초기 경도 인지장애를 가진 사람들의 경우 인지 감소 속도가 최대 60%까지 지연되고 뇌의 아밀로이드 제거율이 90%에 달해 지표상으로는 레카네맙에 승기를 잡은 것이 아니냐는 평이 나온다.특히 환자의 상태에 따라 효과도 변한다는 점에서 무엇보다 효과가 최대화되는 적정 대상군 선별이 도나네맙과 같은 항아밀로이드 계열 약제의 관심사로 떠오르고 있다. 임상 전문가들이 본 두 약제별 기전의 차이 및 장단점 등에 대해 정리했다.▲레카네맙 vs 도나네맙…임상 3상 맞불2021년 최초로 승인된 아두카누맙을 비롯해 레카네맙과 도나네맙 모두 뇌에서 끈적끈적하고 신경 독성을 유발, 뉴런을 손상시키는 단백질인 아밀로이드를 표적(항아밀로이드)으로 하는 항체 신약이다.기전이 같은 만큼 아밀로이드 플라크 제거 효과뿐 아니라 아밀로이드 관련 영상 이상(ARIA) 부작용까지 공유한다. 아밀로이드 베타 가설에 기반한 신약간 비교는 태생적으로 불가피하다는 뜻.먼저 바이오젠과 에자이 사가 공동 개발한 레카네맙은 알츠하이머병 환자 1795명을 대상으로 한 무작위 이중맹검 위약 대조 방식의 3상 임상 CLARITY AD 임상 결과를 토대로 가벼운 인지 장애 또는 가벼운 치매 단계를 가진 환자에게 투약할 수 있도록 승인됐다.위약 대비 도나네맙의 평가 척도별 상대적 속도 저하율3상은 아밀로이드 베타의 병리학 축적이 확인된 가벼운 인지 장애 또는 초기 치매 단계 환자로 이들을 1:1로 무작위 할당해 2주에 한 번씩 10mg/kg 용량으로 레카네맙이나 위약을 투약했다.연구 종말점은 임상 치매 등급 척도 합계 점수(CDR-SB)에서 기준치에서 18개월째 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미 있는 감소로 설정됐는데 레카네맙 투약군에서 위약군 대비 인지 기능 저하 속도의 27% 지연 효과가 확인됐다.릴리사가 개발중인 도나네맙의 임상 3상 풀데이터는 17일 네덜란스 암스테르담에서 개최된 알츠하이머협회 국제회의(AAIC 2023)에서 공개됐다.TRAILBLAZER-ALZ 2 임상은 초기 증상성 알츠하이머병(MCI 또는 알츠하이머병으로 인한 가벼운 치매)을 앓고 있는 60~85세 참가자 1736명의 참가자에서 한달 간격(처음 3회 투여 시 700mg, 이후 1400mg)으로 정맥 주사해 18개월까지 알츠하이머 평가 척도(iADRS) 및 CDR-SB로 변화를 평가했다.분석 결과 중간 수준의 타우를 가진 참가자 중 도나네맙 투약군은 위약군 대비 iADRS에서 35%, CDR-SB에서 36%까지 감소를 크게 둔화시켰고 특히 경도인지장애를 가진 참가자들은 iADRS에서 60%, CDR-SB에서 46%까지 감소했다.▲다 같은 Aβ 항체 신약 아냐…효과부터 부작용까지 차이Aβ 가설에 기반한 신약들은 엄밀히 말해 진행되는 질병의 속도를 늦출 뿐 알츠하이머병을 원래대로 복원시키는 개선 효과는 없다.레카네맙 임상은 1차 연구 종말점 지표로 CDR-SB를 사용했고, 도나네맙은 1차 지표로 iADRS를, 2차 지표로 CDR-SB를 사용했다.CDR-SB 기준으로 두 임상 결과를 비교하면 레카네맙이 인지 기능 저하 속도의 27% 지연, 도나네맙이 36% 지연으로 도나네맙이 효과 면에서 우위를 가진 것으로 평가된다.편의성 면에서도 도나네맙이 승기를 잡았다. 두 약 모두 정맥 주사를 방식이지만 레카네맙은 2주마다, 도나네맙은 4주마다 투약하기 때문에 거동이 불편한 고령의 인지장애 환자의 특성을 고려하면 편의성 면에선 도나네맙이 앞선다.도나네맙 관련 부작용 발생 비교효과 차이는 아밀로이드 작용 수준과 범위의 차이에서 발현된 것으로 풀이된다.레카네맙의 주요 타겟은 아밀로이드 베타 결합 초기의 원시섬유(protofibril)이고 올리고머에도 작용하지만 단백질이 서로 엉키면서 규칙적인 구조로 섬유화된 피브릴스(fibrils) 및 단량체(monomers)에는 상대적으로 효과가 떨어진다.도나네맙은 아밀로이드 단백질이 뭉친 플라크를 주요 타겟으로 하는데 이같은 작용 범위 차이는 다른 Aβ 항체 신약에서도 관찰된다. 플라크를 주 타겟으로 하는 아두카누맙은 올리고머에 대해선 작용하지 않고, 역시 플라크를 타겟으로 하는 칸테네루맙은 단량체와 원시섬유 대비 프브릴스에 친화력이 높은 특징을 보인다.치매학회 관계자는 "개발 중이거나 개발된 Aβ 항체 기반 약제만 해도 포네주맙, 크레네주맙, 도나네맙, 아두헬름, 레카네맙, 바피뉴주맙, 솔라네주맙 등 30여개가 넘는다"며 "기전이 미묘하게 달라 모두 동일한 효과와 안전성을 가진 것은 아니"라고 말했다.그는 "특히 치매 신약 후보물질들은 언제, 얼마나, 어떤 환자를 대상으로 투약했는지가 효과에 영향을 미쳐 각 업체들도 용량과 환자 중증도 별로 임상을 여러 갈래로 쪼개서 진행한다"며 "따라서 임상 설계에 따라 효과가 다르게 나올 수도 있다"고 설명했다.Aβ 항체 신약의 가장 큰 문제점으로 꼽히는 것은 아밀로이드 관련 영상 이상(ARIA) 부작용으로 때때로 치명적인 뇌출혈과 발작으로 이어질 수 있다. ARIA는 알츠하이머 발병 위험을 증가시키는 APOE4 유전자 변형을 가진 경우 더 빈번하게 발생하는데 효과와 마찬가지로 부작용도 각 성분마다 차이를 보인다.높은 부작용 발생률로 우려를 산 아두카누맙은 3상 임상에서 35%의 ARIA-E 발생률을 기록했고 레카네맙은 12.5%를 기록했다. 레카네맙 투약군 중 17%가 뇌출혈을 일으켰고 13%가 뇌부종을 일으켰다.도나네맙의 경우 임상 참가자의 24%에서 뇌가 붓고 31%에서 뇌출혈이 발생했다. 중증 ARIA 환자의 발생률은 1.6%로 총 세 명의 사망자가 발생했지만 ARIA 사례의 대부분은 경미하거나 중간 정도였으며 적절한 관리를 통해 안정화됐다.양동원 치매학회 이사장은 "APOE4 유전자를 가진 사람에서 치매 발병 확률이 높아지지만 항아밀로이드 약제의 효과와 부작용도 덩달아 커진다"며 "레카네맙의 경우 ApoE ε4 유전자형을 가진 환자에서 ARIA 발생률이 높아 FDA는 ApoE ε4 유전자형에 대한 테스트를 수행토록 했다"고 말했다.흥미로운 점은 도나네맙의 경우 ApoE4 대립 유전자 여부와 상관없이 효과가 일관됐다는 점. 도나네맙의 전반적인 치료 효과는 임상 기간 내내 계속 증가했으며, 위약과 비교했을 때 18개월 째에 가장 큰 차이가 나타났다.같은 기전이라는 점에 착안해 약제간 헤드 투 헤드로 직접 비교하는 임상은 이미 진행중이다.미국 브라운의대 신경과 스티븐 샐로웨이 등이 진행한 임상은 도나네맙과 아두카누맙 모두 아밀로이드 베타 단백질 제거 기전을 갖는다는 점에 착안, 두 약제간 아밀로이드 제거 효과를 비교토록 설정됐다.자료사진미국 31개 의료기관에서 진행된 임상은 50~85세의 초기 알츠알츠하이머 환자를 대상으로 매 4주마다 도나네맙 700~1400mg(n=74), 1~10mg/kg 아두카누맙(n=74)을 76주까지 투약한 후 결과를 살폈다.투약 6개월 후 비교 분석 결과 24.1 센틸로이드 미만으로 설정된 아밀로이드 제거 달성률은 아두카누맙이 64명 중 1명(1.6%)이었던 것에 반해 도나네맙은 25명(37.9%)이었고, PET으로 확인한 기저치에서 아밀로이드 센틸로이드 수치 변화는 아두카누맙이 17% 감소에 그친 반면 도나네맙은 65.2% 감소에 달했다.▲도나네맙 3상의 의미 "최적 환자에서 최대 효과"도나네맙이 환자를 연령, 증상별로 계층화한 임상을 설계, 환자별로 다른 효과를 증명하면서 최적의 효과를 보장하는 환자군 설정이 주요한 과제로 떠오르고 있다.도나네맙은 경도인지장애를 가진 경우 iADRS에서 60% 감소 효과를 나타낸 반면, 어느 정도 질환이 진행된 AD로 인한 경도 치매 환자들에선 iADRS에서 30% 감소로 효과가 반토막이 났기 때문이다.연령별 하위 분석에서도 비슷한 결과가 나타났다. 75세 미만 환자에서 도나네맙은 iADRS에서 48%, CDR-SB에서 45% 감소를 둔화시킨 반면 75세 이상에선 iADRS에서 25%, CDR-SB에서 29% 감소 지연으로 효과가 떨어졌다.최적 효과를 보기 위해선 증상이 시작되는 초기 환자 및 상대적으로 젊은 연령에 투약해야 한다는 것.양동원 치매학회 이사장은 "뇌 속 아밀로이드 단백질이 과도하게 축적된 상태에서 이를 제거해도 인지 기능 개선에 효과가 없어 다양한 임상들이 초기 환자를 대상으로 하도록 임상 설계를 바꿨다"며 "실제로 최근 항아밀로이드 기반 약제 임상 결과를 보면 질병 진행을 늦추는 효과는 병의 초기일수록 강한 것으로 나타났다"고 말했다.그는 "아밀로이드 축적이 표면화되기 10~15년 전부터 인지 기능에 영향을 미치기 때문에 축적이 진행되기 초기 환자를 대상으로 항아밀로이드 신약을 검증해볼 필요가 있다"며 "아직 증상이 발병하지 않은 사람들에게서 질병을 예방할 수 있는지 여부도 임상의 관점에서 중요한 관심사"라고 제시했다.한편 도나네맙 임상 3상은 투약 환자 선별에 있어 타우 수치의 판별 필요성을 제시한다.도나네맙 복용군 중 타우 수치가 낮거나 중간 수준인 사람들은 위약을 복용한 사람들보다 76주 동안 인지 저하 속도가 35% 더 느리게 감소했지만 타우 수치가 높은 사람들은 도나네맙 투약 여부에 상관없이 인지 저하 속도가 같은 비율로 감소했다.이 역시 최적 환자에서 최대 효과를 볼 수 있다는 의미로 향후 다양한 항아밀로이드 기반 약제가 상용화될 경우 학회 차원의 약제별 최적 환자 선별 기준이 제시될 것으로 전망된다.실제로 치매학회는 항아밀로이드 약제의 원활한 사용을 위한 움직임에 동참했다.치매학회는 "아두카누맙이 보여준 가능성에 이어서 레카네맙과 도나네맙이 좋은 임상 결과를 보임으로써, 환자와 가족, 그리고 의료진에게 희망을 주고 있다"며 "하지만 비싼 약값과 낮은 임상적 효과, 그리고 부작용에 대한 우려로 기뻐하기만은 힘든 상황"이라고 말했다.이어 "이런 상황에 대한 대응으로 미국에는 새로 개발된 약물의 적절한 사용을 위한 가이드라인과 함께 약물을 사용하는 환자에 대한 자료를 모으기 위해 ALZ-NET(Alzheimer’s Network for Treatment and Diagnostics) 이라는 등록 사업을 시작했다"며 "대한치매학회도 국제 ALZ-NET 의 한 축으로 참여하고 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자아밀로이드 베타 가설 기반의 치매신약이 불과 한달새 온탕과 냉탕을 오갔다. 레카네맙이 3상에서 긍정적인 결과를 내놓았지만 간테네루맙은 효과 증명에 실패하면서 이 같은 차이를 만든 배경에 관심이 집중되고 있는 것.같은 기전이며 평가 지표 역시 같았다는 점에서 전문가들은 투약 용량 및 주기, 선별 대상 환자군의 차이가 원인이 됐다는 데 무게를 실어주고 있다.16일 의학계에 따르면 로슈는 개발중인 치매 신약 간테네루맙의 3상 GRADUATE 임상 결과를 공개했다. 간테네루맙은 뇌의 아밀로이드 베타 단백질의 축적이 신경 손상을 유발, 치매의 원인이 된다는 아밀로이드 베타 가설에 기반하고 있다. 간테네루맙은 아밀로이드 베타에 결합해 축적을 억제하는 IgG1 항체다.자료사진GRADUATE 임상은 30개국의 1965명의 알츠하이머와 경증 알츠하이머 치매로 인한 경도인지장애(MCI) 환자를 대상으로 2주마다 피하 주사를 통해 간테네루맙 또는 위약을 투약했다.임상 결과를 보면 투약 116주차에 알츠하이머 초기 환자의 임상 감소 속도를 늦추는 주요 종말점을 충족하지 못했고 아밀로이드 베타 제거 수준은 예상치 보다 낮았다.간테네루맙 투약군에서의 임상치매척도(CDR-SB)는 위약군 대비 6~8% 상대적 감소를 나타내지만 통계적으로 유의하지 않았다.반면 10월 공개된 레카네맙 임상(Clarity AD)은 아밀로이드 베타 가설에 힘을 실어준 바 있다.알츠하이머 환자 1795명을 대상으로 CDR-SB의 변화를 살핀 Clarity AD 임상 3상에선 초기 알츠하이머 환자 중 레카네맙을 투약한 그룹에서 위약 대비 약 27%의 인지기능 저하 개선이 보고된 것. 이와 관련 치매 치료제의 새 전기를 열었다고 평가가 나오는 등 기대감을 충족시켰다는 반응이다.같은 기전과 같은 평가 지표를 사용한 약제에서 다른 결과가 나온 것을 두고 전문가들은 아밀로이드 제거 기전이 성분별로 완벽히 동일하지 않다는 점, 용량 및 투약 주기가 영향을 미쳤을 가능성을 제시하고 있다.치매학회 관계자는 "개발 중인 항아밀로이드 약제만 해도 포네주맙, 크레네주맙, 도나네맙, 아두헬름, 레카네맙, 바피뉴주맙, 솔라네주맙 등 30여개가 넘는다"며 "이미 임상이 실패로 돌아간 후보물질도 있고 레카네맙처럼 효과를 확인한 약제도 있기 때문에 아밀로이드 베타 기전이 같다고 동일한 효과를 담보하는 것은 아니"라고 말했다.그는 "특히 치매 신약 후보물질들은 언제, 얼마나, 어떤 환자를 대상으로 투약했는지가 효과와 상관성을 가지는 부분이 있어 각 업체들도 용량과 환자 중증도 별로 임상을 여러 갈래로 쪼개서 진행한다"며 "따라서 이번 임상을 두고 간테네루맙이 완전히 실패했다고 보기는 어렵다"고 말했다.간테네루맙의 임상 설계 당시 예상했던 아밀로이드 베타 제거 수준이 예상치를 밑돌았기 때문에 용량을 높이거나 투약 주기를 바꿔 아밀로이드 베타 제거 수준을 높인다면 다른 결과가 나올 수도 있다는 것.실제로 GRADUATE 임상과는 별도로 간테네루맙 관련 임상은 활발히 진행되고 있다.2021년 12월에 착수한 임상은 가족성 알츠하이머 돌연변이를 가졌지만 뇌 아밀로이드 축적이 없거나 거의 없는 18세 이상 약 230명의 참가자를 모집해 4년간 진행할 예정이다.올해 초 로슈는 2028년 최종 결과 도출을 목표로 간테네루맙의 SKYLINE 3상 임상에 돌입한 바 있다. 해당 임상은 뇌 척수액 혹은 PET 촬영을 통해 아밀로이드 축적 및 인지 장애가 없는 60~80세 1200명을 대상으로 진행한다. 투약 용량은 매주 255mg 또는 격주로 510mg의 용량을 받게 하는 등 간테네루맙 임상은 용량, 투약 주기, 대상 환자군에 걸쳐 다양하게 진행되고 있다.치매학회 관계자는 "효과가 확인된 약제도 추후 최적 용량, 투약 주기를 찾는 과정이 수반되기도 하는데 신약 후보물질은 그런 과정이 더 활발할 수밖에 없다"며 "임상 한번으로 모든 부분을 확인할 수 없기 때문에 간테네루맙의 확실한 효과, 안전성은 적어도 추가 임상들의 결과가 나오는 때까지 지켜봐야 알 수 있다"고 덧붙였다. 

메디칼타임즈=원종혁 기자 개발 막바지 단계에 접어든 알츠하이머 치매 신약들이 연이어 차질을 빚고 있다. 차세대 항체의약품 개발에 뛰어든 릴리와 MSD, 얀센, 바이오젠, 에자이 등이 후기임상(3상)에서 유효성과 안전성을 이슈로 개발 중단을 선언하고 있는 것이다. 특히 이들 제약사가 집중한 알츠하이머 신약후보물질은 'BACE 억제제' 계열 약물이라는 공통분모를 지녔다. 관련 업계에 따르면, 알츠하이머 치매 분야에 가장 빠른 임상 속도로 주목 받았던 BACE 억제제(항체약물) 계열 신약후보물질들이 주요 후기 임상에서 실망스런 결과지를 내놓고 있다. 이미 '솔라네주맙'으로 한 차례 개발 중단을 발표한 릴리는, 최근 아스트라제네카와 손잡고 개발 중이던 또 다른 BACE 억제제 '라나베세스타트'의 3상임상 결과 일부를 공개했다. 최근 열린 3분기 실적 발표장에서 공개된 해당 임상에 따르면, 두 건의 3상임상 결과 유의한 결과를 확인하는데 실패했다. 5개월 앞서 공개한 라나베세스타트의 중간 분석 결과에서도, 주요 평가변수를 만족하지는 못한 것. 회사측에 따르면 "BACE 억제제 임상과 관련 BACE IV 후보물질은 해당 질환에 유의한 옵션으로 기대가 어렵지만 N3pG의 경우는 위약과 단독요법을 비교하는 관련 연구를 지속할 예정"으로 전했다. 다국적 제약사 'BACE 억제제' 개발 열기…후기임상 성적표 "높은 벽 실감" 개발에 차질을 빚고 있는 BACE 억제제 계열 약물은, 알츠하이머 환자에서 문제가 되는 베타 아밀로이드를 타깃한다. 아밀로이드 전구단백질(APP)이 베타 아밀로이드로 전환되는 과정을 억제하는 것으로 알려진 상황. 하지만 다국적 제약사들의 개발 열기와는 달리, 진입장벽이 높은 것으로 평가된다. 올해에만 수 건의 후기임상들에서 개발을 중단하거나, 계획 수정이 불가피했기 때문이다. 작년 2월 '베루베세스타트'의 개발 실패를 선언한 MSD는, 올해 경증에서 중등증 알츠하이머 진단 환자에서 '알츠하이머가 발생 직전의 전구증상' 환자로 개발 계획을 변경한 두 번째 3상임상에서도 효능 검증을 포기했다. 이후 올해 5월 얀센은, 한창 개발 중이던 BACE 억제제 계열 신약 후보군 '아타베세스타트'에 안전성 잡음이 불거지며 임상을 멈춘 상태다. 회사측에 따르면, 해당 물질은 간 안전성 이슈가 도마에 올랐다. 때문에 혜택 위험비 분석을 두고 알츠하이머 환자에서 아타베세스타트 개발을 더이상 지속하기 어렵다는 내부 판단을 내린 것으로 보인다. 이외에도 바이오젠-에자이제약의 '엘렌베세스타트'는 아밀로이드를 감소시키는 일부 유효성은 확인했지만, 임상 증상을 개선하는데엔 실패한 것으로 드러났다. 다국적 제약사 관계자는 "알츠하이머 치료 신약의 개발에는 여러 난관이 존재한다"면서 "현재 여러 제약사들이 베타 아밀로이드를 차단하는 항체 약물을 개발 중이지만, 임상과정에서 환자의 인지기능 저하를 지연시키는 효과를 입증하는데 실패하거나 뇌종창과 관련된 이상반응 등에 어려움을 겪는 것으로 안다"고 설명했다. 이어 "BACE 억제제 계열 후보물질들은 최근 주요 학회들에서도 논의가 한창이다. 해당 계열 약물들이 다양한 기전에 관여하는 만큼 여러 가설들이 나오고 있고 여전히 임상적 유용성 평가 작업이 진행되고 있다"고 말했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 굵직한 다국적제약사들의 알츠하이머 치매 신약 개발이 잇단 실패로 이어지고 있다. 릴리를 시작으로 MSD, 얀센까지 임상 중단 사례가 속출하고 있다. 개발 막바지에 접어든 신약 후보물질들에서 약물 이상반응이나 유효성이 낮게 나타났기 때문이다. 특히 빠른 개발 속도로 주목 받았던 BACE 억제제들(항체약물)은, 주요 임상에 거듭 실패하며 패색이 짙다. 최근 임상 실패를 보고한 곳은 얀센이었다. 한창 개발 중이던 BACE 억제제 계열 신약 후보군 아타베세스타트(JNJ-54861911)에 안전성 잡음이 불거진 것이다. 회사측에 따르면, 해당 물질은 간 안전성 이슈가 도마에 올랐다. 때문에 혜택 위험비 분석을 두고 알츠하이머 환자에서 아타베세스타트 개발을 더이상 지속하기 어렵다는 내부 판단을 내린 것으로 보인다. 이와 관련 장기간 안전성을 평가하는 2상임상과 함께, 전임상단계 알츠하이머 환자 대상 EARLY 2b/3상 임상은 중단된 상태다. 해당 EARLY 임상은 2015년 시작해 오는 2024년 완료될 예정이었다. 베타 아밀로이드 차단 항체 약물 개발 열기 "뇌종창 등 이상반응에 난항 속출" 잇단 개발 실패를 겪고 있는 BACE 억제제 계열 약물은, 알츠하이머 환자에서 문제가 되는 베타 아밀로이드를 타깃한다. 아밀로이드 전구단백질(APP)이 베타 아밀로이드로 전환되는 과정을 억제하는 것으로 알려졌다. 얀센의 BACE 억제제 임상 실패는 동종 계열약으로는 두 번째 도전이었다. 이미 작년 2월 MSD가 동일 계열약 '베루베세스타트'의 개발 실패를 한 차례 선언했기 때문이다. 최근엔 경증에서 중등증 알츠하이머 진단 환자에서 '알츠하이머가 발생 직전의 전구증상' 환자로 타깃을 변경한 두 번째 3상임상에서도 효능 검증을 포기하기도 했다. 물론 BACE 억제제에서 안전성 이슈로 개발이 중단된 것이 어제 오늘 일은 아니다. 부작용으로 인해 릴리(LY2811376 및 LY2886721)와 로슈(RG7129) 또한 개발에 차질을 빚은 바 있다. 업계 관계자는 "알츠하이머 치료 신약의 개발에는 여러 난관이 존재한다"면서 "현재 여러 제약사들이 베타 아밀로이드를 차단하는 항체 약물을 개발 중이지만, 임상과정에서 환자의 인지기능 저하를 지연시키는 효과를 입증하는데 실패하거나 뇌종창과 관련된 이상반응 등에 어려움을 겪는 것으로 안다"고 설명했다. 한편 BACE 억제제 개발시장에 남은 주자들도 있다. 대표적으로 '솔라네주맙'의 개발 중단을 발표한 릴리는 아스트라제네카와 손잡고 BACE 억제제인 '라나베세스타트'의 3상임상을 진행 중이다. 이외 바이오젠-에자이제약의 '엘렌베세스타트' 등이 있다.

메디칼타임즈=박양명 기자 한의사도 치매 진단과 치료를 할 수 있도록 해야 한다는 주장에 젊은 의사둘아 발끈했다. 신경과 전공의들은 31일 대국민서신을 통해 "국회에서 치매환자 진단 및 치료에 한의사 역할 확대 주장이 나오고 있는데 마냥 지켜볼 수만은 없다"며 "국가, 국민, 정의를 위한 게 아니라 한의사 단체만을 위한 것"이라고 밝혔다. 신경과 전공의는 4년의 수련기간 동안 치매, 파킨슨병, 뇌졸중 같은 신경학적 질환을 진단하고 약을 처방하면서 의학적 지식과 임상 경험을 쌓는다. 신경과 전공의는 "한의학에는 치매에 해당하는 질환의 정의 자체가 없다"며 "이는 교육 과정에 포함돼 있지 않음을 뜻하는 것이고 치매라는 질환에 대해 제대로 배우지 않았음을 인정하는 것"이라고 선을 그었다. 그러면서 "한의사에게 치매를 진단하고 치료할 수 있는 자격을 주는 것은 환자 몸 상태를 비의료인에게 맡기는 것과 다름없다"며 "적절한 임상교육을 받지 못한 사람들이 치매를 관리할 수 있게 된다면 치매 오진율을 높이고 건강보험재정 손실을 유발할 것"이라고 우려감을 드러냈다. 치매 치료제로 한약을 사용하자는 주장도 전혀 근거가 없다는 게 젊은 의사들의 의견. 이들은 의약품 승인부터 유통과정을 설명하며 한약의 한계를 이야기했다. 신경과 전공의는 "최근 솔라네주맙이라는 치매약이 3상 임상시험에 실패해 개발이 중단됐다"며 "이 임상시험의 실패로 제약회는 개발비용 3조500억원을 회수하지 못했다. 막대한 자금을 투자했음에도 안전성 때문에 시중에 나올 수가 없다"고 설명했다. 이어 "일련의 임상시험 및 허가 과정이 면제되는 유일한 약이 바로 한야"이라며 "정부는 전통이라는 명분하에 임상시험을 면제해줬다. 한의사들은 한약의 안정성 입증은 물론 한약 성분조차 공개하고 있지 않다"고 지적했다. 그러면서 "학문적 기반이 완전히 다른 한의학을 배운 한의사에게 현대의학에서 정의하고 진단, 치료하는 질환을 허용해 급여화하는 것은 국민 생명 침해는 물론 국가에도 막대한 재정 손실을 끼칠 것"이라고 강조했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 결국 MSD도 알츠하이머약 개발을 중단했다. 릴리가 항체약물 솔라네주맙의 개발을 포기한지 두달 만이었다. 최근 더불어민주당의 문재인 후보가 치매 환자의 국가적 관리책를 대선공략으로 내세우며 주목을 받은 가운데, 굵직한 다국적제약사의 알츠하이머 치매 신약의 개발이 연이어 차질을 빚고 있는 상황이다. 14일(현지시간) MSD는 BACE-1 억제제 후보약물인 베루베세스타트(verubecestat)의 후기임상 진행을 중단할 뜻을 내비쳤다. 경증에서 중등증까지의 알츠하이머 환자 치료에 초점이 맞춰진 신약 후보물질이었다. 베루베세스타트 임상을 모니터링하던 연구팀이 "더이상 해당 후보약물의 3상임상에서 긍정적인 임상효과를 기대할 수 없다"고 결론을 내리면서, 진행 중인 임상이 막을 내린 것이다. 다만, 전면 백지화가 아닌 노선을 틀어 차선책을 택한 것으로 풀이된다. 릴리와 마찬가지로 경증의 알츠하이머 진단 환자에서 '알츠하이머가 발생하기 직전의 전구증상' 환자로 타깃을 변경했다. MSD는 "이번 임상 외에 알츠하이머 전구증상 환자를 대상으로 한 임상이 2019년 2월까지 진행된다"고 밝혔다. 알츠하이머 전구증상 환자는 객관적인 기억력엔 문제가 있지만, 일상생활엔 별다른 문제가 없는 것으로 나타난다. 업계 관계자는 "알츠하이머 치료 신약의 개발에는 여러 난관이 상재한다"면서 "현재 다양한 제약사들이 베타 아밀로이드를 차단하는 항체 약물을 개발하고 있지만, 임상과정에서 환자의 인지기능 저하를 지연시키는 효과를 입증하는데 실패하거나 뇌종창과 관련된 이상반응 등에 어려움을 겪는 것으로 안다"고 설명했다. MSD가 임상 중단을 선언한 베루베세스타트가 속한 BACE 억제제 계열 약물은 알츠하이머 환자에서 문제가 되는 베타 아밀로이드를 타깃한다. 특히 아밀로이드 전구단백질(APP)이 베타 아밀로이드로 전환되는 과정을 억제하는 것으로 알려졌다. BACE 억제제 개발시장에 뛰어든 외자사는 여럿있다. 솔라네주맙의 개발 중단을 발표한 릴리는 아스트라제네카와 손잡고 BACE 억제제인 'AZD3293(실험약물)'의 3상임상을 진행 중이다. 또 ▲바이오젠-에자이 BACE억제제 'E2609'의 2상임상 ▲GSK 'GSK933776' 2상 ▲암젠과 노바티스는 'CNP520' 후기임상에 착수한 상황이다. 알츠하이머 진단 경우 치료 실패 가능성 'UP', 차선책은 '전구증상 환자' 담금질을 하던 후보약물은 달랐지만, MSD의 임상 차질은 릴리와 모양새가 닮았다. 릴리의 솔라네주맙 임상 중단 소식은 작년 11월 말 공론화됐다. 베루베세스타트와는 기전상 차이가 있는데, 베타 아밀로이드 단백질의 축적을 타깃하는 단일클론항체 약물로 최초의 알츠하이머약 승인에 기대를 모으는 상황이었다. 솔라네주맙의 결과는 '꽝'이었다. 경도의 알츠하이머병 환자를 대상으로 한 3상 EXPEDITION3 결과에 따르면, 위약군에 비해 인지기능의 악화를 늦추지 못했기 때문. 여기서 내린 결론은 알츠하이머 치매 증상이 나오기 전에 이들 치료제를 사용해보자는 것이었다. 때문에 릴리는 솔라네주맙을 경증의 알츠하이머병 환자가 아닌 알츠하이머 전단계 환자로 적응증을 틀었다. 일단 증상이 나타나면 치료법의 효과가 실패할 가능성이 크기 때문에 일찍이 질병관리에 나서자는 판단으로 풀이된다. 한편, 현재 개발속도를 고려한다면 미국 생명공학사 바이오젠(Biogen Inc)의 '아두카누맙'이 최초의 알츠하이머약 탄생에 가장 근접해 있다. 아두카누맙은 베타 아밀로이드로부터 만들어진 뇌의 플라크를 제거하는 작용기전을 가진다. 작년 연말 후기임상 결과를 통해, 알츠하이머 치매 환자에서 야기되는 인지기능 저하의 지연 효과에 더해, 용량 증가시 문제되는 뇌종창 등의 주요 이상반응의 위험을 줄였다. 알츠하이머 후보약물 가운데 유일하게 긍정적인 임상 결과를 내놓은 옵션으로, 차별화된 행보를 보였다.

메디칼타임즈=최선 기자 2016년 제약주는 천당에서 지옥으로 추락한 한해였다. 한미약품의 대규모 기술수출을 발판으로 제약사에 대한 장미빛 청사진과 미래 먹거리로서의 긍정적 언급이 잇따른 것이 잠시. 한미약품발 기술수출 파기 여파로 제약주는 기대주에서 천덕꾸러기로 전락했다. 신약 개발로 체질 개선에 나선 제약산업을 어떻게 바라봐야 객관적인 평가를 내릴 수 있을까. 제약·바이오 업종의 애널리스트 3인의 의견을 담았다. (애널리스트의 요청으로 익명 처리함을 알려드립니다) -편집자 주 상> 기술 수출 불발, 긍정적 영향도 살펴봐야 하> 바이오 IPO도 찬바람…올해 시장 전망은 제약산업은 그간 내수 산업이라는 인식이 강했다. 제네릭 출시로 내수 시장에서 서로 경쟁하는 구조가 고착된 까닭에 수출을 통한 먹거리 창출이 가능한 산업이라는 인식은 부족했던 것이 사실. 이런 인식의 틀을 깬 것이 바로 한미약품이다. 총 8조원에 달하는 기술수출로 신약 개발의 가능성과 국내 산업을 이끌어 나갈 새 성장동력이 바로 제약업이라는 새로운 관점이 부각된 것이다. 문제는 천문학적인 '기술수출 비용'에만 관심이 있었지 신약 개발까지의 어려움은 상대적으로 가려져 있었다는 점. 제약산업에 있어 신약 개발 실패는 이른바 '병가지상사'지만 대중들의 인식은 실패는 곧 거품이나 실망으로 귀결되곤 했다. 한미약품의 기술수출 여파를 어떻게 평가해야 할까. 연구원들은 한미약품의 올리타정 기술 수출 불발이 장기적으로 업계의 가치 평가에 긍정적인 평가에 기여했다고 입을 모았다. A연구원 : 그간 신약개발의 위험성이 간과된 것이 사실이다. 신약 개발의 성공 가능성은 10%가 안 된다. 이런 점을 감안하면 현재 한미약품의 기술 수출 불발을 너무 과도하게 평가, 주가에 반영했다는 감이 없잖아 있다. 대규모 기술이전이 제약산업의 평가 기준의 패러다임을 바꾼 것은 분명한 사실이다. 막대한 R&D 비용을 투자하면서 신약 개발에 의지를 가진 것은 높이 평가해야 한다. 지난해 일라이 릴리가 개발 중인 알츠하이머 치매 치료제 솔라네주맙이 대규모 임상 결과에서 실패를 맛봤다. 27년 동안 신약 개발에 총 30억 달러(3조 5천억원)를 투자하고도 실패를 경험한 것이다. 신약 개발은 이렇게 어렵다. 하지만 신약 개발이 곧 실패라는 인식은 위험하다. 신약 개발이 활발하지 않았던 국내 제약업계에선 신약 개발 실패 경험도 자산이다. 대중들도 신약 개발의 난이도를 인식하게 됐다는 점, 마일스톤 방식의 계약 방식의 의미를 알았다는 점은 긍정적이다. 다만 기술 수출 불발이 제약, 바이오 섹터 전체의 신뢰도 저하를 가져왔다는 점은 부정적 영향이다. B연구원 : 마찬가지다. 신약 개발 과정에서 임상의 순조로운 진행이 대단히 중요하며 기술 수출 계약 후 그 계약이 해지될 수도 있다는 냉정한 현실을 알려준 계기가 됐다. C연구원 : 단기적으로 볼 때 부정적이지만 장기적으로는 긍정적이다. 단기적으로는 신약 개발의 실패 리스크가 크게 부각된 상황이다. 실패 리스크에 따라 다른 제약사도 타격을 받았다. 대부분의 제약, 바이오 업종이 52주 최저가 안팎으로 등락을 거듭하면서 투자금 확보에 난항이 예상된다. 한편 산업이 아니라 주가의 측면으로 보면 일반 대중들의 묻지마 투자가 아닌 합리적 투자 관점을 부여했다는 점은 긍정적이다. 2015년 11월 86만원으로 최고가를 갱신한 한미약품의 현재(1월 25일 기준) 주가는 28만 6천원 수준. 이는 기술 수출 불발 소식이 알려지기 전 62만원대의 주가에서 반토막이 난 수치다. 문제는 한미약품이 사노피와의 기술 수출 조건 변경과 R&D 비용이 부담으로 작용하면서 적자 전환의 가능성을 키우고 있다는 대목. 애널리스트들은 한미약품의 신규 기술료 수익(마일스톤) 수취 등 영업이익 개선 모멘텀 가시화는 당분간 쉽지 않다는 게 중론이었다. B연구원 : 최근 사노피 기술수출계약의 변경으로 인해 연구개발비가 더 높아지고, 추가 기술수출에 대한 기대감이 감소한 시점이라 단기적인 반등은 힘들 것으로 판단된다. C연구원 : 베링거인겔하임이 내성표적항암신약 '올무티닙'(HM61713)의 권리를 한미약품으로 반환하기로 결정한 데 이어 사노피에 기술수출한 '퀀텀 프로젝트'의 일부 계약도 해지됐다. 이는 국산 신약 개발, 더 나아가 글로벌에서도 먹히는 신약 개발이라는 장미빛 청사진이 무너진 사건이다. 사건이라 표현한 것은 다른 제약, 바이오 업종에도 그만큼 파급력이 컸기 때문이다. 마일스톤 모멘텀이나 신약 개발에 대한 확고한 신뢰를 시장에 다시 주기에는 상당한 시간이 필요하다. 단기적인 반등은 어렵다고 본다. 게다가 지난해 3분기 흑자전환에 성공한 한미약품이 4분기 적자 전환할 것이란 분석도 나오고 있는 시기다. 신약개발에 성공했다는 사실을 눈으로 보기 전까지 이제 R&D가 되레 제약사 성장에 발목을 잡을 수 있다는 인식이 생기고 있다. A연구원 : 한미약품의 주가는 기술 수출의 순조로운 진행에 따른 마일스톤 유입과 신약 가치 상승에 좌우될 전망이다. 제약, 바이오 업종이 52주 최저가를 기록하고 있다. 주가가 많이 떨어진 상태지만 여전히 거품이라는 시선이 있다. 특히 바이오 업종의 열기가 빠지면서 IPO를 통한 자금조달에도 쉽지 않은 상황이다. 2000년 IT 벤처 붐과 비교할 때 바이오 업계의 업황 진단은 어떻게 해야 할까. B연구원 : 거품이라는 것이 실체와는 다르게 고평가를 받는 것을 말한다. 신약 개발의 긴 과정과 성공 확률이 높지않다는 것을 시장이 이제는 파악하고 대응하고 있기 때문에 IT벤처 붐과는 분명 다르다. 상장업체들의 지분구조, 개발단계 등을 객관적으로 분석하고 투자과 필요한 시점이라 생각된다. C연구원 : 2000년대의 IT 벤처붐은 한마디로 묻지마 투자였다. 산업을 객관적으로 분석하거나 판단할 지표없이 "되겠다" 싶은 종목에 공격적인 투자가 이뤄지곤 했다. 기술에 대한 객관적인 평가 툴이 없기 때문에 거품이 끼였고 한 순간에 무너진 거다. 반면 제약, 바이오 업종은 해외 제약업종과의 PER 비교나 신약 임상 진행 상황, 시장 규모, 원외처방 건수 등 분석할 만한 지표들이 있다. 물론 2015년, 2016년의 투자 열기는 과도한 측면이 있지만 거품이 더 커지기 전에 냉정하게 시장을 바라볼 수 있는 계기는 마련됐다. 성장을 위한 성장통이지 위기는 아니다. A연구원 : 상장된 바이오업체가 주로 기술 특례를 이용한 종목이 대부분이라 초기 단계의 업체가 많아 밸류에이션이 과도한 측면이 많다. 기술특례 상장이란 기술력이 뛰어난 회사가 상장할 수 있도록 상장 기준을 낮춰 주는 제도로 2005년 도입됐다. 회사의 보유 기술이 유망하다고 판단될 경우 재무제표상 적자가 있더라도 상장 기회를 제공한다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 미국 생명공학사 바이오젠(Biogen Inc)이 개발 중인 '아두카누맙'이 최초의 알츠하이머약 탄생에 한 발 더 다가섰다. 알츠하이머 치매 환자에서 야기되는 인지기능 저하의 지연 효과에 더해, 용량 증가시 문제되는 뇌종창 등의 주요 이상반응의 위험을 줄였기 때문이다. 알츠하이머의 병인으로 지목되는 '베타 아밀로이드' 단백질을 타깃하는 기타 실험약물들이 임상에서 번번이 고배를 마신 것과는 분명 다른 행보다. 지난 8일 알츠하이머병 임상연구 미팅(Clinical Trials on Alzheimer's Disease)에 이어, 9일 미국 샌디에이고에서 열린 알츠하이머 학회에선 아두카누맙의 풀 데이터가 전격 공개됐다. 릴리가 베타 아밀로이드 단백질을 타깃하는 항체약물 솔라네주맙(solanezumab)의 개발을 포기한지 2주만이었다. 아두카누맙의 임상은 이번에도 일관된 효과를 보였다. 다만 해당 소규모 1상임상에 감별점은, 아두카누맙의 투여용량을 점진적으로 늘려 효과와 이상반응을 함께 확인한데 있다. 31명의 환자를 대상으로 치료 1년째 결과, 아두카누맙은 위약군 대비 뇌에 쌓이는 베타 아밀로이드 단백질을 줄이고 인지기능의 저하가 지연되는 효과를 보였다. 이는 올 초 공개된 아두카누맙의 고정용량 투약 임상과 다르지 않았다. 관건은 안전성이었다. 임상 실패의 주요 원인으로 꼽히는 뇌종창(brain swelling) 등의 이상반응 발생 위험이 유의하게 줄은 것이다. 아두카누맙 고용량 투약에서도 환자의 뇌가 부어오르는 뇌종창의 발생 위험이 적은 것으로 나타났기 때문이다. 연구팀은 "다만 뇌종창 등 가장 빈번히 보고되는 이상반응의 발생률은 고용량보다 아두카누맙의 적정 용량에서 더 낮게 나타났다"면서 "연구에 대상이 된 환자들은 경도인지 장애 단계 즉, 증상전 알츠하이머병 상태인 이들"이었다고 설명했다. 긍정적인 임상결과가 전해지자 바이오젠의 미국 주가는 1.45%가 올랐다. ▲베타 아밀로이드 타깃? "뇌의 플라크 제거가 관건"=아두카누맙은 베타 아밀로이드로부터 만들어진 뇌의 플라크를 제거하는 작용기전을 가진다. 여기서 주목할 점은 베타 아밀로이드를 타깃하는 약물과는 임상 성패에 차이를 보인다는 대목이다. 현재 다양한 제약사들이 베타 아밀로이드를 차단하는 항체 약물을 개발하고 있지만, 임상과정에서 환자의 인지기능 저하 지연효과를 입증하는데 실패하거나 뇌종창과 관련된 이상반응으로 난관에 봉착했다. 대표적 사례가 알츠하이머약으로 신속한 행보를 보였던 릴리의 솔라네주맙. 솔라네주맙은 혈액에서 베타 아밀로이드를 흡수하는데 초점을 맞췄지만, 최근 공개된 3상임상 EXPEDITION3에서 경도의 알츠하이머병 환자를 대상으로 인지기능 개선에 실패하면서 결국 개발 중단을 선언했다(본지 11월25일자 알츠하이머약 승인 지연…'효과 검증 어려운 탓' 보도). 솔라네주맙처럼 뇌의 베타 아밀로이드 단백질의 축적을 타깃하는 단일클론항체 약물의 선택지는 더 있다. 솔라네주맙보다 기전상 윗단계를 차단하는 BACE 억제제도 그 중 하나로 아밀로이드 전구단백질(APP)이 베타 아밀로이드로 전환되는 과정을 차단한다. 일부 알츠하이머 전문가들은 "해당 질환의 진행과정을 고려할 때 매우 초기단계부터 적극적인 개입을 해야 한다"면서 "환자의 뇌에서 플라크가 관찰된다면, 치료약을 쓴다고 해도 유의한 혜택을 기대하기 어렵다"고 의견을 냈다. 업계 관계자는 "수십억 달러의 연간 고정매출이 기대되는 알츠하이머약 시장에서, 현재로서는 아두카누맙의 행보가 가장 주목된다"면서 "베타 아밀로이드를 타깃하는 다른 항체 약물과는 기전과 투여 용량에 차별점을 가지고 있어 추후 아두카누맙의 3상 결과를 지켜봐야 한다"고 말했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 효과 검증이 어려운 탓에 최초 알츠하이머약의 탄생도 번번이 좌초하고 있다. 그 가운데 첫 알츠하이머약이 될 것으로 기대를 모았던 '솔라네주맙(solanezumab)'이 최근 개발 중단을 선언했다. 효과 검증 단계에서 고배를 마신 것이다. 개발사인 일라이 릴리는 솔라네주맙의 개발을 중단한다고 공식 발표했다. 릴리는 "알츠하이머의 경도 치매약으로는 승인신청 계획이 없다"고 밝혔다. 솔라네주맙은 알츠하이머약의 최신 개발 트렌드인 뇌의 '베타 아밀로이드' 단백질의 축적을 타깃하는 단일클론항체 약물이다. 이들 계열 약물은 시판 중인 아리셉트, 나멘다, 엑셀론 등의 인지기능 치료제와 선을 긋는, 본격 알츠하이머 치료제로 거론되고 있다. 최종 포기선언을 택한 이유는 뭘까? 치료에 따른 혜택은 어느 정도 보장됐지만 솔라네주맙의 효과가 기대 이하였다는 평가였다. 경도의 알츠하이머병 환자를 대상으로 한 3상 EXPEDITION3 결과에 따르면, 위약군에 비해 인지기능의 악화를 늦추지 못했다는 결론이었다. 이미 솔라네주맙은 2012년 상태가 심각한 진행성 알츠하이머 치매 환자 대상의 3상임상에서 두 차례 실패의 쓴맛을 봤다. 그런데 이들 중 비교적 증상이 약한 경도의 알츠하이머 환자에선 인지기능 악화 속도가 느려짐을 확인하고 이번 EXPEDITION3 임상을 통해 희망의 끈을 놓지 않았던 것이다. 치매학회 김상윤 명예회장(분당서울대병원)은 "치매치료제 개발이 어려운 것은 약을 만드는 자체도 어렵지만, 무엇보다 효과를 검증하는 데 어려움이 따른다"며 "약 효과 검증에만 최소 3조원이 드는 작업이다. 이마저도 입증 가능성은 10% 미만이니 개발이 더딜 수밖에 없다"고 설명했다. 베타 아밀로이드 전구체 차단 'BACE 억제제' 개발 경쟁 치열 하지만 릴리가 알츠하이머 치료제 파이프라인에서 솔라네주맙 카드를 아예 버리진 않았다. 솔라네주맙은 '알츠하이머 전단계' 환자를 대상으로 임상을 틀었으며, 아스트라제네카와 손잡고 BACE 억제제인 'AZD3293(실험약물)'의 3상임상을 진행 중이다. 해당 BACE 억제제는 베타 아밀로이드를 타깃하는 솔라네주맙보다 기전상 윗단계를 차단하는 약물이다. 아밀로이드 전구단백질(APP)이 베타 아밀로이드로 전환되는 과정을 억제하는 것. 다수의 기업이 기대주로 부상한 BACE 억제제 개발 경쟁에 뛰어든 상황. ▲바이오젠은 에자이와 BACE억제제 'E2609'의 2상임상 ▲GSK 'GSK933776' 2상 ▲MSD 베루베세스타트(verubecestat) 3상 ▲암젠과 노바티스는 'CNP520' 후기임상에 착수했다. 아밀로이드 축적 타깃 약물 줄줄이 고배…차별 전략 '아두카누맙' 기대해 볼만 아밀로이드의 축적을 막는 타깃 치료제들의 실패사례는 여럿된다. 화이자의 바피뉴주맙(bapineuzumab)과 로슈의 간테네루맙(gantenerumab) 역시 3상임상에서 알츠하이머 치매 환자를 대상으로 치료 혜택을 입증하는데 실패했다. 이를 두고 업계 관계자는 "아밀로이드의 축적은 뇌의 병리변화에 분명 트리거로 작용을 하지만, 작동기전엔 무관할 수도 있다"고 설명했다. 때문에 오는 12월 8일 열리는 CTAD(Clinical Trials on Alzheimer's Disease) 미팅에선 릴리가 아밀로이드 타깃 알츠하이머약의 역할과 관련해 EXPEDITION3 결과를 발표하고 개발사들과 논의를 진행할 예정이다. 한편 알츠하이머약 개발 분야에서 가장 주목을 받는 물질은 미국 바이오젠의 아두카누맙(aducanumab)이 거론된다. 해당 약물은 개발이 중단된 솔라네주맙과는 다른 항체로 투약 용량부터 대상 환자까지 완전히 다른 개념이란 평가가 나온다. 김상윤 회장은 "현재로서는 아두카누맙에 기대가 된다. 이 약은 다른 치료제와 용량 및 매커니즘에서 차이가 있는데, 다른 제약사도 아두카누맙의 3상 결과를 지켜보는 것으로 안다"고 말했다.

메디칼타임즈=박양명 기자화이자가 진행하던 치매 치료 신약 임상시험 두건이 모두 실패했다. 화이자는 "존슨앤존슨과 공동으로 위원회를 만들어 경도~중증도 알츠하이머병 환자를 대상으로 신약 임상시험을 실시했지만 효과가 좋지 않아 신약 관련 임상 4상 일체를 중단한다"고 최근 밝혔다. 이 같은 소식은 미국 과학진흥협회 주관 과학전문 저널 사이언스 매거진, 시사주간지 뉴욕타임즈 등이 보도했다. 화이자와 존슨앤존슨 공동위원회는 알츠하이머병 진행을 주도하는 범인으로 알려진 베타아밀로이드를 겨냥하는 바피뉴주맙(bapineuzumab Ⅳ)에 대해 2건의 임상시험을 실시하고 있었다. 바피뉴주맙은 동물실험에서 뇌 안의 베타아밀로이드를 깨끗이 청소하는 것으로 나타나 알츠하이머 환자와 연구진의 기대를 한몸에 받고 있었다. 첫번째 임상인 'Study 301'은 알츠하이머 발병 위험이 높은 돌연변이 유전자 ApoE4를 갖고 있는 환자 1100명, 두번째 임상인 'Study 302'는 돌연변이 유전자를 갖고 있지 않은 알츠하이머 환자 1300명을 대상으로 실시됐다. 하지만 2건의 임상시험 모두 통계적으로 유의한 효과를 입증하는데 실패한 것. 이번 연구에 존슨앤존슨은 15억달러(한화 1조 7000억원)까지 투자한 것으로 알려졌다. 화이자 신약개발 그룹 스티븐 로만도 수석 부사장은 "이번 결과가 실망스럽다"면서도 "지금까지 얻은 데이터와 현재 진행중인 하위그룹 및 바이오마커 분석결과는 알츠하이머병 원인을 이해하고 이 분야 연구 발전에 크게 공헌할 것"이라고 말했다. 이같은 소식을 전해들은 영국 유니버시티칼리지런던 존 하디 박사는 임상시험 실패 이유 두 가지를 제시했다. 하나는 바피뉴주맙이 뇌에 가장 큰 손상을 입히는 특정 아밀로이드에 대해 충분한 친화성(affinity)을 보이지 못하고 있는 것 같다는 것이다. 하디 박사는 또 "임상시험에 참가한 환자의 뇌가 이미 너무 많이 퇴화돼 약물의 효과를 보기 어려운 지경에 이르렀을 수 있다"고 설명했다. 한편, 화이자와 존슨앤존슨의 공동 신약 개발 실패에 릴리가 3상 임상시험 중인 솔라네주맙(solanezumap) 성공 여부에 관심이 모아지고 있다. 올해 말쯤 결과가 발표될 예정이다. 하디 박사는 "솔라네주맙도 베타아밀로이드를 겨냥하는 항체이기 때문에 성공이 불투명 하다"면서도 "솔라네주맙은 바피뉴주맙과 다른 분자적 특징을 갖고 있기 때문에 유해한 아밀로이드를 제거해 줄 수 있을 것"이라고 기대했다.